SYS-Stomach
Systemmedizinischer Forschungsansatz zur Response- und Resistenzprädiktion zielgerichteter Therapien beim Magenkarzinom
Koordinatoren: Prof. Dr. Birgit Luber, Dr. Dieter Maier
Förderung vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) im Forschungs- und Förderungskonzept „e:Med - Maßnahmen zur Etablierung der Systemmedizin“
Magenkrebs steht weltweit an fünfter Stelle der häufigsten Krebsarten und ist die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache. Für die Behandlung von Magenkarzinomen kommen Chirurgie, Chemotherapie und Strahlentherapie in Frage. Die Gesamtüberlebensrate der Patienten und Patientinnen ist jedoch nicht zufriedenstellend. Neue therapeutische Optionen werden dringend benötigt.
Neue Medikamente, die gezielt gegen Mitglieder einer Familie von Rezeptortyrosinkinasen gerichtet sind (HER2 und EGFR), zeigten unterschiedliche Erfolge in klinischen Studien. Während der HER2-Antikörper Trastuzumab für die Behandlung des Magenkarzinoms zugelassen wurde, zeigte der EGFR-Antikörper Cetuximab in einer klinischen Phase III-Studie keine Wirksamkeit beim Magenkarzinom im Gesamtkollektiv.
Das Gesamtziel des Vorhabens ist die systemmedizinische Identifizierung von prädiktiven Biomarkern für zielgerichtete HER2- und EGFR-basierte Therapien beim Magenkarzinom. Durch einen interdisziplinären Ansatz sollen Response- und Resistenzfaktoren von Therapien mit Trastuzumab oder Cetuximab identifiziert und spezifische Unterschiede im Verhalten der Tumorzellen als Reaktion auf die Behandlung detektiert werden.
Wir werden systematische molekulare und Motilitäts-fokussierte zellphänotypische Messungen durchführen. Davon werden wir zum einen probabilistische Modelle von wichtigen Signalnetzwerken ableiten, die mit zellulären Phänotypen verknüpft sind, und zum anderen Agenten-basierte Verhaltensmodelle entwickeln, die Tumoreigenschaften beschreiben. Diese Modelle in Kombination mit statistischen Methoden werden mechanistische Unterschiede in der Reaktion der Magenkarzinom-Zelllinien auf die Behandlung mit Trastuzumab oder Cetuximab aufzeigen. Diese Modelle werden gegen 3D-Zellkulturen und morphometrische Tumoreigenschaften klinischer Proben validiert werden, die durch MALDI Imaging Massenspektrometrie erhalten wurden. Hierbei handelt es sich um eine leistungsfähige Methode für die Untersuchung von Molekülen innerhalb von Tumorproben durch die direkte Analyse von Gewebeschnitten. Validierte Modelle in Verbindung mit biostatistischen Methoden werden eingesetzt werden, um ein multi-modales molekulares Profil zu erstellen, das für die Vorhersage von Response- und Resistenzfaktoren EGFR oder HER2 basierter Therapeutika eingesetzt werden kann. Diese „Response-Prädiktoren“ werden in Tumorkollektiven von Magenkarzinompatienten validiert werden, die entweder mit Cetuximab oder Trastuzumab behandelt wurden.
Teilprojekte in SYS-Stomach
TP 1 Systematische molekulare und phänotypische Charakterisierung von Magenkarzinom-Zelllinien
TP 2 Wissensmanagement und Biomarkeridentifizierung
TP 3 Multilevel Analyse von Magenkarzinomdaten
TP 4 Agenten-basierte Modelle von Tumoren zur Definition von adjuvanten Therapieansätzen
Partner des SYS-Stomach Konsortiums
Prof. Dr. Birgit Luber (Koordinatorin), Institut für Allgemeine Pathologie und Pathologie der Technischen Universität München
Dr. Dieter Maier (Koordinator), Biomax Informatics AG, Planegg
Prof. Dr. Dr. Fabian Theis, Institute of Computational Biology, Helmholtz Zentrum München, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Neuherberg
Prof. Dr. Michael Meyer-Hermann, Abteilung System Immunologie, Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig
Prof. Dr. Axel Walch, Department of Analytical Pathology, Institut für Pathologie, Helmholtz Zentrum München, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Neuherberg
Prof. Dr. Florian Lordick, Universitäres Krebszentrum Leipzig (UCCL)
Publikationen
High-resolution MALDI-FT-ICR MS Imaging for the analysis of metabolites from formalin-fixed paraffin-embedded clinical tissue samples. Buck A, Ly A, Balluff B, Sun N, Gorzolka K, Feuchtinger A, Janssen KP, Kuppen PJ, van de Velde CJ, Weirich G, Erlmeier F, Langer R, Aubele M, Zitzelsberger H, Aichler M, Walch A. J Pathol. 2015 May 12. doi: 10.1002/path.4560. [Epub ahead of print] PMID:25965788
Proteomic and metabolic prediction of response to therapy in gastric cancer. Aichler M, Luber B, Lordick F, Walch A. World J Gastroenterol. 2014 Oct 14;20(38):13648-57. doi: 10.3748/wjg.v20.i38.13648. PMID:25320503
Epidermal growth factor receptor (EGFR) is an independent adverse prognostic factor in esophageal adenocarcinoma patients treated with cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy. Aichler M, Motschmann M, Jütting U, Luber B, Becker K, Ott K, Lordick F, Langer R, Feith M, Siewert JR, Walch A. Oncotarget. 2014 Aug 30;5(16):6620-32. PMID:25216514
Image analysis of immunohistochemistry is superior to visual scoring as shown for patient outcome of esophageal adenocarcinoma. Feuchtinger A, Stiehler T, Jütting U, Marjanovic G, Luber B, Langer R, Walch A. Histochem Cell Biol. 2015 Jan;143(1):1-9. doi: 10.1007/s00418-014-1258-2. Epub 2014 Aug 26. PMID:25156293
